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導讀：基因治療（Gene Therapy）是指將外源基因?qū)氚屑毎?，以糾正或補償因基因缺陷或基因表達異常引起的疾?。▓D1）。基因治療技術(shù)創(chuàng)新和臨床試驗在近幾年如雨后春筍般涌現(xiàn)，多項基因治療項目相繼在美國、歐盟、中國等國家獲得批準上市?；蛑委煹膶ο笠惨呀?jīng)由單基因遺傳病逐步拓展到惡性腫瘤、感染性疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、代謝性疾病等重大疾病。本文簡要回顧近年基因治療的國內(nèi)外研究進展，與讀者分享。
1.發(fā)達國家和制藥*加大基因治療研發(fā)投入
美國對基因治療領(lǐng)域的資助持續(xù)增加。2014年6月，美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）資助2500萬美元，用于傳染性疾?。ǒ懠埠土鞲校┑幕蛑委熝芯?。2015年底，美國白宮發(fā)布《美國創(chuàng)新新戰(zhàn)略》，明確把包括基因治療在內(nèi)的醫(yī)療作為未來發(fā)展戰(zhàn)略，未來10年將投入48億美元重點資助。
歐洲對基因治療領(lǐng)域的資助也持續(xù)增加。歐盟研究框架建立了專門基因治療資助計劃——CliniGene（2006-2011）計劃，出資6580萬歐元推動歐洲臨床基因治療的發(fā)展。“地平線2020”是歐盟zui大的科研創(chuàng)新框架計劃，其中基因治療獲得4910萬歐元資助。2016年6月，法國政府宣布投資6.7億歐元啟動基因組和個體化醫(yī)療項目，項目為期10年，將重點開展基因組學、個體化醫(yī)學、基因治療等研究。
此外，跨國的制藥*對基因治療領(lǐng)域投入了大量資金。2014年12月輝瑞（Pfizer）與美國罕見病基因治療公司Spark Therapeutics簽署合作協(xié)議，共同開發(fā)B型血友病的基因治療產(chǎn)品。2015年4月，百時美施貴寶（BMS）與基因治療領(lǐng)域的——荷蘭的生物技術(shù)公司uniQure簽署了一份高達10億美元合作協(xié)議，共同開發(fā)重組腺相關(guān)病毒（AAV）表達載體的心血管基因治療藥物。2016年，百健公司宣布投資20億美元與賓夕法尼亞大學以及REGENEXBIO公司合作開發(fā)基于AAV載體的基因治療藥物。
2.基因治療研究開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化已取得重要進展
截止到2017年4月，在Clinical Trial上登記了2463項基因治療臨床試驗方案（圖2），其中進入Ⅱ/Ⅲ期的基因治療臨床試驗方案近500項，共有7個基因治療產(chǎn)品已經(jīng)在美國、歐盟、中國等國家上市。2012年7月，歐洲藥品管理局(EMA)在歐盟范圍內(nèi)批準由uniQure公司研發(fā)的以AAV為載體的基因治療藥物Glybera上市，用于經(jīng)嚴格限制高脂肪飲食卻仍然發(fā)生嚴重或反復胰腺炎發(fā)作的脂蛋白脂酶缺乏癥（LPLD）患者的治療。此外，2014-2015年，Calledon、Spark Therapeutics和Bluebird Bio公司的產(chǎn)品MYDICAR、SPK-RPE65和LentiGlobin獲得FDA批準上市。2016年5月，EMA批準了葛蘭素史克（GSK）的藥物Strimvelis用于治療罕見病腺苷脫氨酶缺陷所致重癥聯(lián)合免疫缺陷癥（ADA-SCID），這是*上市的體外基因修飾的造血干細胞基因治療產(chǎn)品。
▲ 圖2-主要國家的基因治療臨床試驗方案分布統(tǒng)計
2017年8至11月，基因治療領(lǐng)域迎來了4個里程碑事件。8月，F(xiàn)DA在批準諾華公司的CAR-T細胞治療產(chǎn)品Kymriah上市，用于治療復發(fā)或難治性急性淋巴細胞白血病。10月，F(xiàn)DA的專家小組全票支持批準Spark公司研發(fā)的AAV為載體的基因治療藥物AAV-RPE65（Luxturna），用于治療RPE65基因缺陷引起的視網(wǎng)膜疾病，該藥可以阻止患者向*失明發(fā)展，有效地改善了患者的光感和視覺；同月，F(xiàn)DA批準了Kite Pharma公司的CAR-T基因治療產(chǎn)品Yescarta上市，用于治療成人復發(fā)/難治性大B細胞淋巴瘤；11月，美國Sangamo Therapeutics公司利用鋅指核酸酶（ZFN）技術(shù)實現(xiàn)人類歷*患者體內(nèi)基因組的編輯。
3.基因治療研發(fā)的主要發(fā)展趨勢
（1）重組腺相關(guān)病毒（AAV）載體基因治療。重組AAV源于非致病的野生型腺相關(guān)病毒，具有安全性好、宿主細胞范圍廣、免疫源性低、在體內(nèi)能長時間表達外源基因等特點，是zui有前途的基因治療載體之一。2017年11月，《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表了一項臨床試驗結(jié)果：重組AAV基因治療成功延長了15名身患嚴重遺傳性疾病-1型脊髓性肌萎縮癥（SMA1）患兒的生命，讓他們有機會重獲健康。此外，還有多種以AAV為載體的基因治療藥物正在開展II期或III期臨床試驗，其治療對象幾乎都是單基因遺傳的罕見病，包括血友病A型和B型、地中海貧血、脊髓性肌萎縮癥（SMA）等。
（2）慢病毒載體（LV）基因治療。LV主要用于體外轉(zhuǎn)基因研究。LV具有可感染非分裂細胞、轉(zhuǎn)移基因片段容量較大、目的基因表達時間長、不易誘發(fā)宿主免疫反應(yīng)等優(yōu)點，是應(yīng)用前景比較良好的病毒載體。Strimvelis、Kymriah和Yescarta等基因治療藥物所用的載體都是LV。
（3）基因修飾的溶瘤病毒基因治療。攜帶治療基因的溶瘤皰疹病毒、溶瘤腺病毒、新城疫病毒等治療惡性腫瘤發(fā)展前景良好。近年來，跨國藥企紛紛布局溶瘤病毒項目。安進、輝瑞、阿斯利康等跨國藥企都參與了溶瘤病毒項目。如2011年，安進公司以10億美元收購了專業(yè)的基因治療公司BioVex公司（主打產(chǎn)品為GM-CSF修飾的皰疹病毒OncoVEXGMCSF）；2015年10月，F(xiàn)DA批準該產(chǎn)品上市，用于治療黑色素瘤。
（4）CRISPR/Cas9等基因編輯技術(shù)用于基因治療。近年來，基因編輯技術(shù)迅猛發(fā)展，正在革命性地改變整個生物技術(shù)領(lǐng)域。與傳統(tǒng)基因治療方法相比，基因編輯技術(shù)能在基因組水平上對DNA序列進行改造，從而修復遺傳缺陷或者改變細胞功能，使得*治愈白血病、艾滋病和血友病等惡性疾病成為可能。基于鋅指核酸酶（ZFN）基因編輯技術(shù)的兩種抗艾滋病和一種B型血友病產(chǎn)品已經(jīng)進入臨床階段。CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)對特定基因組DNA的定位更加，成本更加低廉，正在成為基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用的主流技術(shù)（圖3）。zui近，美國、英國、日本政府都放開了對基因修飾人胚胎的限制，開展了一系列基因編輯技術(shù)修飾胚胎，從而對先天性遺傳病進行基因治療的研究。
▲ 圖3-使用基因剪刀（CRISPR）修改基因組DNA
4.國內(nèi)科技發(fā)展現(xiàn)狀
我國政府對基因治療等相關(guān)的基礎(chǔ)研究、目標產(chǎn)品及關(guān)鍵技術(shù)的研發(fā)非常重視，“十一五”和“十二五”期間，863計劃對重大疾病的基因治療專門立項，參加單位包括二十多家國內(nèi)從事生物治療研究的優(yōu)勢單位，10余家國家重點實驗室和多家專業(yè)的公司，儲備了一批具有自主知識產(chǎn)權(quán)的生物治療相關(guān)技術(shù)和項目。同時，973計劃也資助了基因治療的基礎(chǔ)研究和應(yīng)用基礎(chǔ)研究項目，取得了多項重要的研究成果，論文發(fā)表在Nature、Science及Cell等*期刊上。
我國基因治療研究及臨床試驗與世界發(fā)達國家?guī)缀跬谄鸩?，主要以腫瘤、心血管病等重大疾病為主攻方向。我國已經(jīng)有2個基因治療產(chǎn)品上市，主要用于頭頸部的惡性腫瘤治療。此外，我國還有近20個針對惡性腫瘤、心血管疾病、遺傳性疾病的基因治療產(chǎn)品進入了臨床試驗，其中在Clinical Trial上登記的基因治療臨床試驗方案有70個，占亞洲基因治療臨床試驗方案總數(shù)的46.7%（圖4）。如華中科技大學等研發(fā)的腫瘤基因治療產(chǎn)品ADV-TK對肝癌和難治復發(fā)性頭頸癌都具有顯著療效，正在開展多中心的Ⅲ期臨床試驗。中山大學等研發(fā)的重組人內(nèi)皮抑素腺病毒注射液（E-10A）治療晚期頭頸鱗癌效果較好，目前該產(chǎn)品在中國和北美地區(qū)開展Ⅲ期臨床試驗研究，發(fā)展前景好。軍事醫(yī)學科學院研發(fā)的治療心肌梗塞的基因治療產(chǎn)品Ad-HGF注射液進入II期臨床試驗，與人福醫(yī)藥公司合作研發(fā)的治療肢端缺血的基因治療產(chǎn)品重組質(zhì)粒-肝細胞生長因子注射液獲得了Ⅲ期臨床批文。成都康弘生物研發(fā)的治療頭頸部腫瘤的工程化溶瘤腺病毒基因治療制劑KH901已完成II期臨床試驗。四川大學等研發(fā)的具有抗腫瘤血管生成的基因治療產(chǎn)品EDS01正在開展Ⅱ期臨床試驗研究。
▲ 圖4-亞洲主要國家的基因治療臨床試驗方案分布統(tǒng)計
此外，我國還有40多項重大疾病的基因治療制劑處于臨床前研究階段，上百個項目處于實驗室研究階段。
我國在基因編輯治療領(lǐng)域也處在世界前列。2015年4月，中山大學的黃軍就團隊在人類胚胎細胞中進行了基于CRISPR技術(shù)的基因編輯操作，并于2017年9月再次報道利用單堿基編輯系統(tǒng)在人類胚胎基因組修復特定類型的單堿基突變（地中海貧血癥HBB-28）。2016年，四川大學華西醫(yī)院在上開展了CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)治療肺癌的臨床研究。
雖然基因治療的研究已經(jīng)取得了較顯著進展，但仍然存在一些安全性及倫理問題，值得進一步研究。臨床試驗應(yīng)嚴格按照獲得批準的技術(shù)規(guī)程與標準操作，重視基因治療技術(shù)的安全性，充分保障病人知情權(quán)，保護病人隱私。盡管基因治療研究還存在很多待解決的技術(shù)難題以及一些法律或倫理等方面的問題，但這并不妨礙人們對其治愈重大疾病寄予厚望。
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