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2018年4月5日，Cell期刊發(fā)表了10篇關(guān)于癌癥基因組圖譜（TCGA）聯(lián)盟發(fā)布的泛癌圖譜（Pan-Cancer Atlas）的論文，其中一篇是Cell期刊的社論，還有一篇是關(guān)于這種泛癌圖譜的評(píng)論類型論文，剩下的8篇是從多種不同的角度對(duì)這種泛癌圖譜進(jìn)行展開說明。
在*篇標(biāo)題為“Charting a Course to a Cure”的論文中，Cell期刊副主編Robert Kruger指出Cell期刊、Cell Reports期刊、Cancer Cell期刊、Cell Systems期刊和Immunity期刊近期發(fā)表了一系列關(guān)于泛癌圖譜的論文。泛癌圖譜是TCGA聯(lián)盟十多年研究工作的結(jié)晶。通過分析來自33種zui常見癌癥形式的11000多種腫瘤樣品，它對(duì)腫瘤在人體中如何、何處和為何產(chǎn)生提供極為全面而又深入的理解。
圖片來自CC0 Public Domain。
在第二篇標(biāo)題為“The Cancer Genome Atlas: Creating Lasting Value beyond Its Data”的論文中，Carolyn Hutter和Jean Claude Zenklusen指出TCGA聯(lián)盟發(fā)布了泛癌圖譜，這種泛癌圖譜通過分析在十多年的TCGA項(xiàng)目開展期間產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，研究了癌癥生物學(xué)的不同方面。
在第三篇標(biāo)題為“Pathogenic Germline Variants in 10,389 Adult Cancers”的論文中，美國(guó)華盛頓大學(xué)圣路易斯分校癌癥遺傳學(xué)家Li Ding和她的同事們發(fā)現(xiàn)850多種罕見的遺傳變化---生殖細(xì)胞變異（germline variant）---是可遺傳的，存在于患者體內(nèi)的每個(gè)細(xì)胞中，能夠促進(jìn)癌癥進(jìn)展，并且在多種癌癥類型中是比較常見的。這些發(fā)現(xiàn)有助于解釋一些癌癥遺傳性，并提示著給腫瘤組織旁邊的健康組織進(jìn)行測(cè)序?qū)?yōu)化治療是非常重要的。
英國(guó)莎拉坎農(nóng)研究所醫(yī)學(xué)主任、腫瘤學(xué)家和研究員Hendrik-Tobias Arkenau（未參與這項(xiàng)研究）說，“這篇論文讓人大開眼界。它證實(shí)我們每天看到的情況：有大量發(fā)生遺傳變化的患者需要合適地加以管理。”
Ding和她的同事們分析了來自TCGA聯(lián)盟的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)包括來自10000多名患有33種不同類型癌癥的成年人的正常組織和腫瘤組織的基因組。
這些研究人員利用一種基于云計(jì)算的生物信息學(xué)程序鑒定出14.6億個(gè)生殖細(xì)胞變異，然后確定它們中的哪些變異實(shí)際上導(dǎo)致癌癥易感性?；谝阎@些變異發(fā)生的基因，他們將它們縮小到853個(gè)變化---大約在8％的病例中發(fā)生---對(duì)疾病進(jìn)展可能是有意義的。
在這些發(fā)現(xiàn)的853個(gè)可遺傳性變異中，有些變異并不令人吃驚。比如，這種生物信息學(xué)程序?qū)⒛[瘤抑制基因BRCA1和BRCA2中的生殖細(xì)胞變異與乳腺癌和卵巢癌相關(guān)聯(lián)在一起。不過，這些研究人員還證實(shí)這些基因中發(fā)生的罕見變異似乎也讓人容易患上胰腺癌。盡管Ding和她的同事們?cè)?/span>腫瘤抑制因子中檢測(cè)到許多致病性的生殖細(xì)胞變異，但是他們發(fā)現(xiàn)癌基因發(fā)生的變異可能會(huì)增加它們的表達(dá)，從而也會(huì)增加癌癥易感性。
Ding說，除了發(fā)現(xiàn)不同癌癥類型之間存在的相同變異之外，這項(xiàng)研究的另一個(gè)重要特征是對(duì)正常組織和腫瘤組織的基因組和表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行匹配。她說，這些并列比較使得她的團(tuán)隊(duì)確定這些致病性的生殖細(xì)胞變異在腫瘤中是高度表達(dá)的，這提示著它們是經(jīng)過自然選擇的，而且腫瘤細(xì)胞需要它們來維持癌癥進(jìn)展。
美國(guó)紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家Liying Zhang（并未參與這項(xiàng)研究）表示，“這篇論文是比較重要的，這是因?yàn)樗顷P(guān)于癌癥易感性變異的zui大規(guī)模研究。然而，這些發(fā)現(xiàn)主要基于用于分析的數(shù)據(jù)集，主要包括原發(fā)性腫瘤數(shù)據(jù)。將這種大型分析擴(kuò)展到來自轉(zhuǎn)移性腫瘤以及白血病和其他血癌的相匹配的腫瘤組織-正常組織樣品將是比較重要的。對(duì)血癌而言，收集正常組織樣品存在著挑戰(zhàn)。”
Arkenau說，將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐時(shí)面臨的zui大挑戰(zhàn)是許多服務(wù)提供者缺乏將正常組織和腫瘤組織遺傳數(shù)據(jù)整合到臨床實(shí)踐中的培訓(xùn)。他說，“有些患者未經(jīng)適當(dāng)?shù)刂委煛Ｒ恍┘彝]有獲得適當(dāng)?shù)慕ㄗh。還有可能遺漏了患有遺傳病或具有疾病易感性的家庭。”
美國(guó)費(fèi)城兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家Marilyn Li（未參與這項(xiàng)研究）同意道，“當(dāng)你進(jìn)行腫瘤測(cè)序時(shí)你需要考慮到你可能發(fā)現(xiàn)生殖細(xì)胞突變，這些突變可能與患者所患的腫瘤存在因果關(guān)系，至少在某種程度上是如此。”她補(bǔ)充道，了解癌癥的遺傳易感性在兒童中尤其重要，這是因?yàn)樗麄冊(cè)诎┌Y可能復(fù)發(fā)的過程中有很長(zhǎng)的壽命。
關(guān)注癌癥中生殖細(xì)胞突變的影響僅僅是TCGA的泛癌癥圖譜（PanCancer Atlas）項(xiàng)目的一部分，Ding和她的同事們?cè)谕贑ell期刊上發(fā)表的第四篇標(biāo)題為“Perspective on Oncogenic Processes at the End of the Beginning of Cancer Genomics”的論文中也作出這一結(jié)論。TCGA的泛癌癥圖譜項(xiàng)目還包括對(duì)免疫系統(tǒng)和癌癥相互作用以及癌癥基因組學(xué)、表觀基因組學(xué)和基因表達(dá)之間的關(guān)聯(lián)性的研究。
在同期Cell期刊上發(fā)表的第五篇標(biāo)題為“An Integrated TCGA Pan-Cancer Clinical Data Resource to Drive High-Quality Survival Outcome Analytics”的論文中，Jianfang Liu等人為11160名患上33多種不同癌癥類型的患者構(gòu)建出一種標(biāo)準(zhǔn)化的TCGA泛癌癥臨床數(shù)據(jù)庫（TCGA Pan-Cancer Clinical Data Resource, TCGA-CDR），包括4大臨床結(jié)果終點(diǎn)方面的數(shù)據(jù)。除了詳細(xì)描述在整合所獲得的臨床數(shù)據(jù)期間面臨的主要挑戰(zhàn)和統(tǒng)計(jì)學(xué)限制之外，這些研究人員還為每種癌癥類型提出臨床結(jié)果終點(diǎn)數(shù)據(jù)使用建議。
在同期Cell期刊上發(fā)表的第六篇標(biāo)題為“Comprehensive Characterization of Cancer Driver Genes and Mutations”的論文中，Matthew H.Bailey等人利用PanSoftware程序分析泛癌數(shù)據(jù)，鑒定出299個(gè)癌癥驅(qū)動(dòng)基因，而且基于結(jié)構(gòu)和序列的分析鑒定出3400種癌癥驅(qū)動(dòng)基因突變，此外57%的腫瘤攜帶著潛在可藥物靶向的癌變事件。
在同期Cell期刊上發(fā)表的第七篇標(biāo)題為“Cell-of-Origin Patterns Dominate the Molecular Classification of 10,000 Tumors from 33 Types of Cancer”的論文中，Katherine A. Hoadley等人對(duì)TCGA中的所有腫瘤進(jìn)行全面綜合的分子分析。這些研究人員利用關(guān)于染色體臂異倍性、DNA高度甲基化、mRNA、miRNA表達(dá)水平和反向蛋白芯片方面的數(shù)據(jù)進(jìn)行分子聚類，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除了染色體臂異倍性之外，其他方面的分子聚類主要是由組織類型決定的。
在同期Cell期刊上發(fā)表的第八篇標(biāo)題為“Oncogenic Signaling Pathways in TheCancer Genome Atlas”的論文中，F(xiàn)rancisco Sanchez-Vega等人利用TCGA聯(lián)盟概括的9125種腫瘤樣品中的突變、拷貝數(shù)變化、mRNA表達(dá)、基因融合和DNA甲基化數(shù)據(jù)，分析了10種經(jīng)典通路---細(xì)胞周期、Hippo、Myc、Notch、Nrf2、PI-3激酶/Akt、RTK-RAS、TGFβ、p53和β-catenin/Wnt---中的體細(xì)胞變化模式。這些研究人員繪制出33種癌癥類型的突變變化模式，將這些癌癥類型分為64種亞型，并鑒定出突變變化的共現(xiàn)性（co-occurrence）和互斥性（mutual exclusivity）模式。
在同期Cell期刊上發(fā)表的第九篇標(biāo)題為“Oncogenic Signaling Pathways in TheCancer Genome Atlas”的論文中，Tathiane M. Malta等人利用一種新的1類邏輯回歸（one-class logistic regression, OCLR）機(jī)器學(xué)習(xí)算法提取出非轉(zhuǎn)化多能性干細(xì)胞和它們發(fā)生分化的子細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄組和表觀遺傳特征集。利用這種機(jī)器學(xué)習(xí)算法，這些研究人員能夠鑒定出之前未被發(fā)現(xiàn)的與去分化致癌狀態(tài)相關(guān)的生物學(xué)機(jī)制。
在同期Cell期刊上發(fā)表的第十篇標(biāo)題為“A Pan-Cancer Analysis of EnhancerExpression in Nearly 9000 Patient Samples”的論文中，Han Chen等人對(duì)來自33種癌癥類型的將近9000種腫瘤樣品的增強(qiáng)子表達(dá)進(jìn)行系統(tǒng)性分析。這些研究人員發(fā)現(xiàn)全局增強(qiáng)子激活與染色體異倍性而不與突變存在著正關(guān)聯(lián)性，而且增強(qiáng)子是包括PD-L1在內(nèi)的治療靶標(biāo)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：
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2.Carolyn Hutter, Jean Claude Zenklusen. The Cancer Genome Atlas: Creating Lasting Value beyond Its Data. Cell, 5 April 2018, 173(2):283-285, doi:10.1016/j.cell.2018.02.042
3.Kuan-lin Huang, R. Jay Mashl, Yige Wu et al. Pathogenic germline variants in 10,389 adult cancers. Cell, 5 April 2018, 173(2):355-370, doi:10.1016/j.cell.2018.02.048
4.Li Ding, Matthew H. Bailey, Eduard Porta-Pardo et al. Perspective on Oncogenic Processes at the End of the Beginning of Cancer Genomics. Cell, 5 April 2018, 173(2):305-320, doi:10.1016/j.cell.2018.02.033
5.Jianfang Liu, Tara Lichtenberg, Katherine A.Hoadley at el. An Integrated TCGA Pan-Cancer Clinical Data Resource to Drive High-Quality Survival Outcome Analytics. Cell, 5 April 2018, 173(2):400-416, doi:10.1016/j.cell.2018.02.052
6.Matthew H.Bailey, Collin Tokheim, Eduard Porta-Pardo et al.Comprehensive Characterization of Cancer Driver Genes and Mutations. Cell, 5 April 2018, 173(2):371-385, doi:10.1016/j.cell.2018.02.060
7.Katherine A. Hoadley, Christina Yau, Toshinori Hinoue et al. Cell-of-Origin Patterns Dominate the Molecular Classification of 10,000 Tumors from 33 Types of Cancer. Cell, 5 April 2018, 173(2):291-304, doi:10.1016/j.cell.2018.02.022
8.Francisco Sanchez-Vega, Marco Mina, Joshua Armenia et al. Oncogenic Signaling Pathways in TheCancer Genome Atlas. Cell, 5 April 2018, 173(2): 321–337, doi:10.1016/j.cell.2018.02.035
9.Tathiane M. Malta, Artem Sokolov, Andrew J. Gentles et al. Machine Learning Identifies Stemness Features Associated with Oncogenic Dedifferentiation. Cell, 5 April 2018, 173(2): 321–337, doi:10.1016/j.cell.2018.02.034
10.Han Chen, Chunyan Li, Xinxin Peng et al. A Pan-Cancer Analysis of EnhancerExpression in Nearly 9000 Patient Samples. Cell, 5 April 2018, 173(2):386-399, doi:10.1016/j.cell.2018.02.027
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